免疫肿瘤微环境的调控因子

免疫肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的复杂环境，肿瘤微环境由细胞成分和非细胞成分组成。其中细胞成分包括肿瘤细胞本身、炎症细胞、免疫细胞、间充质干细胞、内皮细胞、以及与肿瘤相关的成纤维细胞等；非细胞成分主要包括细胞因子，趋化因子等，共同构成了复杂的肿瘤微环境。细胞成分和非细胞成分共同为肿瘤生长起到支撑的作用。

而相关调控因子作用的发挥主要依托于涉及到的几个相关信号传导通路，比如与炎症相关的NF-κB通路，可以通过活化NF-κB相关通路而诱导炎症因子的表达。再比如与肿瘤微环境相关的低氧诱导因子HIF-1α，能通过诱导VEGF的表达增加，以及激活其它氧调节基因，在肿瘤适应低氧环境及肿瘤血管新生方面发挥重要的作用。另外越来越受重视的调节因子STAT3信号通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。这些通路在不同的细胞中表达，它们来沟通肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互关系，在调控中起到关键作用。

在免疫肿瘤微环境中趋化因子的总体疗效比其他免疫疗法逊色，这意味着针对单个趋化因子不足以募集足够的淋巴细胞来完全控制肿瘤。事实上，与免疫治疗时肿瘤中的趋化因子相比，实验室发现有些关于T细胞迁移的趋化因子明显不同（未公布数据）。相对于趋化因子，细胞因子是可以调节免疫应答的一大类蛋白质。细胞因子可直接激活免疫效应细胞或刺激肿瘤基质细胞，以致为淋巴细胞的募集产生的趋化因子和粘附分子。这些功能表明根据不同的肿瘤微环境，针对细胞因子也可以是肿瘤免疫治疗的一种有效途径。

在肿瘤方面研究最广泛的细胞因子是I型干扰素，几乎所有的细胞都会表达并在的抗肿瘤反应中发挥重要的作用。虽然全身给药重组I型IFN已用于临床治疗某些肿瘤，但由于干扰素受体分布广泛，这种治疗与高毒性相关。一些小组在测试利用抗体引导IFN特异于肿瘤组织的二代IFN。

相对于游离的IFN-α，以IFN-α与抗CD20抗体连接形成融合蛋白，对已经成形的肿瘤显示出更强的溶瘤活性和更低的毒性。这种抗肿瘤作用主要由于独立于获得性免疫的直接杀伤，因为该种融合蛋白可以对裸鼠的异种移植肿瘤进行抑制。敲除肿瘤细胞的IFN受体会大大降低抗肿瘤效果，这表明抗CD20-IFN-α融合蛋白介导的抗肿瘤效果主要通过IFN受体直接诱导肿瘤细胞凋亡。然而，当T细胞存在时仍可参与整个抗肿瘤反应。在另一项研究中，Yang等人使用抗EGFR抗体引导IFN-β（抗EGFR-IFN-β融合蛋白）用作肿瘤的免疫治疗。类似于以前的研究，抗EGFR-IFN-β的融合蛋白也显示出强效的抗肿瘤活性。