肿瘤微环境与肿瘤代谢之间的关系

处于免疫肿瘤微环境中的肿瘤细胞优先选择糖酵解途径获得ATP等能量，即使处于有氧环境下依然优选通过糖酵解途径获能，即“Warburg效应”。研究表明，肿瘤细胞摄取的葡萄糖量惊人，是正常细胞摄取葡萄糖量的10倍以上。通过糖酵解途径，肿瘤细胞产生大量的乳酸、CO2等代谢产物，这些产物抑制效应T细胞发挥抗肿瘤效应，同时还抑制DC的成熟与活化，T细胞优选脂肪酸供能途径，对肿瘤细胞糖代谢过程影响较小，故肿瘤细胞在失去免疫系统T细胞和DC细胞的监管下增殖。在肿瘤细胞与T细胞的体外共培养体系中发现，肿瘤微环境中肿瘤细胞与T细胞对葡萄糖的代谢竞争能够抑制T细胞mTOR信号通路的活化，减少干扰素γ等细胞因子的分泌，导致T细胞在肿瘤微环境中呈现出低反应性，进一步研究发现，该抑制状态能被细胞程序化死亡配体1抗体有效缓解，但具体机制有待进一步深入研究。

虽然肿瘤细胞的有氧糖酵解使其具有强大的捕获营养竞争力，尤其是在摄取和分解葡萄糖方面。但是即便如此，实体肿瘤组织中的新生血管血供仍然不能满足其营养需要，使肿瘤细胞常常处于低氧、营养缺乏的应激微环境。于是，肿瘤细胞就启动未折叠蛋白反应、细胞自噬及代谢转变，以多种代谢形式满足营养需要。UPR反应和细胞自噬存在共调节分子需肌醇酶1α和X盒结合蛋白-1，两种反应形式受其调控同时存在着。UPR反应能抑制、降解内质网应激反应产生的错误蛋白，缓解内质网应激反应，并生成XBP-1促进UPR的保护性分子重链结合蛋白的高表达，使得UPR以正反馈方式持续发生。

肿瘤微环境中的脂肪细胞分泌因子如脂联素、瘦素等可以通过相关通路调节肿瘤的发生、发展。脂肪细胞在肿瘤微环境中长期浸润还能导致趋化因子CCL2、IL-6、TNF等分泌失调，进而激活PI3K/Akt、MAPK、STAT3、mTOR 等与肿瘤的发生密切相关的信号通路，加速肿瘤的发展及恶化[24]。同时，肿瘤微环境中高浓度的花生四烯酸、前列腺素、白三烯、环氧二十碳烯酸、羟化环氧二十碳三烯酸等脂质分子或不饱和脂肪酸能够促进肿瘤血管生成，HETs可通过激活PI3K/Akt和MEK/ERK I/2信号通路促进内皮祖细胞的招募从而介导了肿瘤间质形成。

肿瘤细胞糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢异常与肿瘤微环境相互作用，形成恶性循环，最终导致患者出现恶液质，由此，在体内微环境模拟系统的基础上提出肿瘤代谢调节疗法，即通过各种手段干预肿瘤细胞代谢或剥夺肿瘤细胞营养，调节正常细胞生长代谢进行抗肿瘤治疗，已取得显著疗效。